MD 앤더슨 연구진은 두경부암에서 과다한 글루타민에 의해 기능이 저하되어 면역 반응이 약화되는 종양 억제 단백질을 확인했습니다. 전임상 모델에서 글루타민 대사를 차단하자 면역 활동이 회복되었으며, 이는 치료에 저항성을 보이는 종양을 치료할 수 있는 새로운 방법을 제시합니다.
텍사스대학교 MD 앤더슨 암센터의 새로운 연구에 따르면, 면역 체계가 암세포를 발견하고 공격하는 데 도움을 주는 단백질이 종양 주변에 흔히 존재하는 영양소에 의해 비활성화될 수 있다고 합니다.
두경부암의 전임상 모델에서 과학자들은 세포 성장을 촉진하는 아미노산인 글루타민 수치가 높으면 BATF2라는 종양 억제 단백질의 발현이 억제된다는 사실을 발견했습니다. BATF2가 억제되면 면역 체계가 종양을 인식하고 퇴치하는 능력이 약화됩니다.
작품, 출판 두경부외과, 암 생물학 및 전환 분자 병리학 부서의 부교수인 유 레오 레이가 주도하고 네이처 커뮤니케이션즈에 발표된 이 연구는 치료가 어려웠던 종양에서 면역 방어를 다시 활성화하기 위해 글루타민 대사를 표적으로 삼는 잠재적인 새로운 전략을 제시합니다.
레이는 연구자들이 돌연변이에 의해 직접적으로 손상되는 고전적인 종양 억제 유전자를 넘어 다른 유전자들을 살펴보기 시작했다고 설명했습니다.
"기존의 종양 억제 유전자들은 유전적 수준에서 빈번하게 돌연변이가 발생하거나 소실됩니다. 최근 연구 결과는 돌연변이가 자주 발생하지는 않지만 종양 미세환경의 특정한 대사 신호에 의해 후성유전적으로 억제되는 새로운 유형의 종양 억제 유전자의 중요성을 강조하고 있습니다."라고 그는 보도자료에서 밝혔습니다.
BATF2는 이러한 새로운 범주에 속합니다. 흔히 돌연변이가 발생하는 유전자와는 달리, BATF2는 후성유전학적으로 억제될 수 있는데, 이는 기본 DNA 서열을 변경하지 않고도 그 활성이 차단된다는 것을 의미합니다. 이번 연구에 따르면, 이러한 억제의 원인은 종양 주변의 대사 환경, 특히 글루타민의 과다한 존재입니다.
BATF2는 일반적으로 항종양 면역 감시를 조율하는 역할을 합니다. 이 단백질은 입과 목 등 표면을 덮는 상피 세포와 골수 세포(면역 세포의 한 종류)에서 높은 발현량을 보입니다. BATF2는 신체 선천성 면역 체계의 핵심인 STING 경로를 직접 활성화하여 제1형 인터페론 생성을 유도합니다. 이러한 신호 분자는 T 세포를 모집하고 활성화시켜 암세포를 공격하도록 돕습니다.
연구진은 환자의 종양 샘플에서 BATF2 수치가 높을수록 인터페론 및 소위 Th1 면역 반응이 강하게 나타나는 것을 발견했는데, 이는 모두 활발한 종양 퇴치 면역 반응의 징후입니다. 즉, BATF2가 풍부할수록 면역 체계가 암에 대항할 가능성이 더 높다는 것입니다.
하지만 두경부암을 포함한 많은 암은 STING 경로를 자극하려는 치료법에 내성을 보입니다. 최근 암 생물학 연구에서는 종양 내부와 주변의 대사가 후성유전적 변화를 통해 유전자 활동을 재구성할 수 있으며, 이것이 이러한 내성의 일부를 설명할 수 있다는 가능성을 제시했습니다.
MD 앤더슨 연구팀은 빠르게 분열하는 암세포가 대량으로 소비하는 영양소인 글루타민에 주목했습니다. 그들은 글루타민 대사에 관여하는 유전자들의 발현이 높을 때 BATF2와 인터페론 관련 유전자들의 발현이 낮은 경향을 보인다는 것을 관찰했으며, 이는 역의 상관관계를 시사합니다.
연구진은 두경부암의 전임상 모델 5가지에서 종양이 글루타민이 풍부한 환경에 노출되었을 때 어떤 일이 발생하는지 조사했습니다. 그 결과, 과잉 글루타민은 BATF2 유전자의 후성유전적 침묵을 유발하는 것으로 나타났습니다. BATF2 수치가 감소함에 따라 인터페론 생성이 줄어들고 암세포의 산소 소비량이 증가하여 종양이 더 잘 성장하고 면역 체계의 감시를 회피할 수 있게 되었습니다.
연구팀은 실험 방식을 바꿔보았습니다. 글루타민 대사를 차단하는 약물을 사용하자 인터페론 생성이 상당히 회복되었습니다. 암세포는 STING 경로를 표적으로 하는 약물에 더욱 민감해졌고, 이러한 모델에서 전반적인 항종양 면역 반응이 향상되었습니다.
이번 연구 결과는 면역 치료의 맥락에서 종양 억제제에 대해 새롭게 생각할 수 있는 방식을 제시합니다.
레이는 "이번 연구는 면역 감시를 유도하지만 높은 수준의 글루타민에 의해 억제되는 새로운 구강암 종양 억제제를 규명했습니다."라고 덧붙였다.
치료가 어렵고 재발률이 높은 두경부암 환자에게 있어, 이번 연구는 종양 미세환경에서 BATF2 활성을 높이기 위해 글루타민 수치를 조절하거나 그 대사를 차단하는 새로운 접근법을 제시합니다. 이는 면역 반응을 강화하고 기존에 STING 표적 치료에 저항성을 보였던 종양도 치료에 더 잘 반응하도록 도울 수 있을 것으로 기대됩니다.
이 연구는 아직 전임상 단계에 있으며, 실험실 및 동물 모델에서 테스트되었을 뿐 인체 임상 시험은 아직 진행되지 않았습니다. 글루타민 차단제가 두경부암 환자에게 안전하고 효과적인지, 기존 치료법과의 최적 병용 요법은 무엇인지, 그리고 어떤 환자들이 가장 큰 효과를 볼 가능성이 높은지 등을 파악하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.
이번 연구는 특정 암 유형을 넘어, 종양 주변의 영양분이 유전자 발현 및 면역 체계 작용에 영향을 미칠 수 있다는 증거를 더욱 뒷받침합니다. 과학자들은 이러한 연관성을 계속해서 규명해 나가면서, 암세포를 직접 공격하는 것 이상의 효과를 내는 치료법을 개발하고자 합니다. 궁극적인 목표는 종양 주변 환경 자체를 재구성하여 신체 고유의 방어 체계가 더욱 효과적으로 기능하도록 하는 것입니다.