미시간 대학교 연구진이 '분자 접착제'를 이용해 종양 억제 단백질을 안정화시키고 약물 내성 폐종양을 쥐에서 축소시키는 방법을 발견했습니다. 이 접근법은 KRAS 돌연변이 암에 대한 기존 치료법의 효과를 연장하는 데 도움이 될 수 있습니다.
미시간 대학교 과학자들이 개발한 새로운 "분자 접착제" 전략은 폐암의 가장 까다로운 전략 중 하나인 치료 저항성을 극복하는 데 도움이 될 수 있습니다.
연구에서 출판 임상 연구 저널(The Journal of Clinical Investigation)에 발표된 논문에서 연구진은 새로운 단백질 표적을 확인하고 기존 치료법과 병용했을 때 KRAS 돌연변이가 있는 비소세포폐암 모델에서 종양 크기를 줄이고 내성 발생을 지연시키는 약물을 개발했습니다.
폐암은 미국에서 두 번째로 흔한 암이자 암으로 인한 사망의 주요 원인입니다. 폐암의 80% 이상은 비소세포폐암이며, 이러한 종양의 상당수는 세포 성장과 분열을 조절하는 KRAS라는 유전자에 돌연변이가 있습니다. KRAS 돌연변이는 비소세포폐암 환자의 약 30%에서 발견되며, 생존 기간 단축 및 치료 저항성과 관련이 있습니다.
지난 몇 년 동안 췌장암, 대장암, 폐암에서 KRAS를 직접 표적으로 하는 새로운 약물들이 승인되었습니다.
"췌장암, 대장암, 폐암에서 KRAS를 표적으로 하는 FDA 승인 약물이 여러 가지 있습니다."라고 수석 저자인 고탐 나를라(Goutham Narla) 내과 전문의(루이스 뉴버그 연구 교수, 로겔 암센터 소속)는 보도자료에서 밝혔습니다. "이러한 약물들은 효과가 좋지만, 종양 세포는 단기간 내에 내성을 획득합니다."
미시간 연구팀은 그러한 저항성이 발생하는 이유와 예방법을 이해하기 위해 연구를 시작했습니다.
연구진은 KRAS 자체에만 집중하는 대신, 단백질 인산화효소 2A(PP2A)라는 다른 단백질 복합체에 주목했습니다. PP2A는 종양 억제인자 역할을 하며 폐암 발생을 억제하는 데 도움을 줍니다. PP2A는 세 개의 개별 단백질로 구성되어 있으며, 이 단백질들이 복합체로서 제대로 기능하려면 정확하게 결합해야 합니다.
폐암, 전립선암, 간암을 비롯한 많은 암에서 PP2A는 제대로 조립되지 않습니다. 이러한 결함은 종양 성장을 억제하는 중요한 기능을 없애버립니다. 미시간 연구팀은 간단하지만 강력한 질문을 던졌습니다. PP2A를 안정화하고 조립을 도울 수 있다면, 항암 기능을 회복시킬 수 있을까?
KRAS 돌연변이가 있는 비소세포폐암 세포주를 사용하여, 연구팀은 이미 환자에게 사용되고 있는 두 가지 항암제인 아다그라십과 트라메티닙을 테스트했습니다. 그 결과, 이 약물들이 PP2A를 불안정하게 만든다는 것을 발견했습니다. 연구진은 이러한 불안정화가 초기에는 치료에 반응하던 종양이 결국 내성을 갖게 되는 이유를 설명하는 데 도움이 될 수 있다고 제안합니다.
획기적인 발견은 분자 접착제로 알려진 RPT04402라는 화합물을 첨가했을 때 이루어졌습니다. 이 접착제는 암세포를 직접 공격하는 대신 PP2A의 세 부분을 서로 결합시켜 복합체를 안정화하는 역할을 합니다.
RPT04402를 아다그라십 또는 트라메티닙과 함께 암세포에 첨가했을 때, PP2A는 손상되지 않고 종양 억제 활성을 나타냈습니다. 그 결과 실험실에서 암세포가 사멸했습니다.
연구팀은 KRAS 돌연변이 비소세포폐암 쥐 모델에서 동일한 효과가 생체 내에서도 나타나는지 확인하기 위해 연구를 진행했습니다. 결과는 긍정적이었습니다. 이 분자 접착제는 종양 크기를 줄였고, 아다그라십 또는 트라메티닙과 병용했을 때 내성 발생을 지연시키고 치료 효과를 쥐에서 150일 이상 연장시켰습니다.
이러한 연구 결과는 신체의 자체적인 종양 억제 메커니즘을 강화하는 것이 기존의 표적 치료법의 효과를 높이고 더 오래 지속시키는 강력한 방법이 될 수 있음을 시사합니다.
연구진은 지금까지의 연구가 환자가 아닌 세포주와 동물을 대상으로 진행되었다는 점을 강조합니다. 또한, 이 접근법이 모든 비소세포폐암 환자에게 일률적으로 적용될 수 있는 해결책은 아닐 것이라고 지적합니다. 연구에 따르면, 이번 결과는 KRAS 돌연변이 질환 중에서도 특정 사례군에 대한 것입니다.
나를라는 "이번 연구 결과는 전체 소세포폐암 사례의 20~30%를 차지한다"고 덧붙였다.
하지만 그 잠재적 영향은 상당합니다. KRAS 돌연변이는 여러 주요 암에서 흔하게 나타나며, 표적 치료제에 대한 내성은 종양학에서 여전히 큰 과제입니다. 미시간 연구팀은 PP2A에 초점을 맞추고 분자 접착제를 사용하여 이를 안정화함으로써 종양을 더 오랫동안 억제할 수 있는 새로운 병용 요법의 길을 열었습니다.
다음으로 연구진은 이 전략을 임상 단계로 옮길 계획입니다. 스프링웍스 테라퓨틱스(SpringWorks Therapeutics) 및 머크(Merck)와 협력하여 RPT04402를 기존 약물과 병용하는 것이 KRAS 변이 비소세포폐암 환자에게 안전하게 도움이 되는지 여부를 시험하는 임상 시험을 시작할 예정입니다.
그들은 또한 폐암을 넘어 연구 범위를 확장하여 동일한 약물 조합이 표적 치료에 대한 내성이 심각한 문제인 KRAS 돌연변이 췌장암 및 대장암 치료에도 도움이 될 수 있는지 탐구하기를 희망합니다.
향후 임상 시험이 성공적이라면, 분자 접착제 접근법은 의사들이 암 치료에 대해 생각하는 방식을 바꿀 수 있을 것입니다. 즉, 암을 유발하는 유전자를 차단하는 것뿐만 아니라 신체의 자연적인 종양 억제 기능을 강화하여 치료 효과를 더 오래 유지할 수 있게 되는 것입니다.
출처: 미시간 의학